Su obra evolucionó de una pintura de pequeñas dimensiones (con un color insensible a las influencias postimpresionistas) a un cromatismo mucho más brillante al servicio de la temática social.
Tamayo también recuperó la pintura de caballete, que combinó con la pintura mural de carácter social, como La revolución (1938, Museo Nacional de Antropología), tras lo cual marchó a vivir a Nueva York.
En obras como Mujeres de Tehuantepec (1939, Galería Albright-Knox, Buffalo, Estado de Nueva York), dispone las figuras fuertes y monumentales del arte tradicional mexicano en una sutil y compleja composición inspirada en el cubismo francés.
Sus obras gozaron de un reconocimiento internacional, que derivó en encargos para amplias decoraciones murales como Homenaje a la raza (1952), en París, o México hoy (1953, Palacio de Bellas Artes, México). Le siguieron otros murales como América (1956, Banco del Suroeste, en Houston), el de mayor envergadura que ejecutó, y para el nuevo edificio de la UNESCO en París realizó Prometeo (1958) y, posteriormente, Eclipse total (1977).
En 1943 Tamayo realizó su primera obra completamente abstracta, La naturaleza y el artista (Smith College Collection, Northampton, Massachusetts). Muchas de sus obras siguientes en la década de 1950 desarrollaron esta tendencia hacia la abstracción unida a un estilo sumamente emocional y violento. Tamayo fue un gran conocedor del arte prehispánico y en 1974 donó su espléndida colección de piezas de ese periodo a su ciudad natal.
En la capital mexicana se encuentra el museo que lleva su nombre y que fue inaugurado en 1981. Se trata de uno de los centros de arte contemporáneo más modernos del mundo en el que se exhiben obras de más de 150 artistas internacionales. La donación del museo y de casi la totalidad de su acervo artístico al pueblo de México representó una de las mayores satisfacciones para el pintor y artista gráfico.
Además de sus obras monumentales, la permanencia de Tamayo radica en la belleza de los retratos que pintó de su esposa Olga y en la sensualidad que despiertan sus inolvidables cuadros de sandías.
Víctima de bronconeumonía, Rufino Tamayo fue internado en el Instituto Nacional de Nutrición en Ciudad de México, donde después de caer en coma, falleció el 24 de junio de 1991. Sus restos fueron cremados y tras la muerte de su esposa en 1994, las cenizas de ambos fueron colocadas en un nicho del Museo Tamayo Arte Contemporáneo.
Hombre ante el Infinito
Tres Personajes
El trovador
Paisaje con Rocas