Muhammad nació en Louisville, el 17 de enero de 1942. Es el mayor de dos hermanos, recibió el mismo nombre que su padre, Cassius Marcellus Clay, Sr.Jr, que, a su vez, había sido llamado así por el abolicionista y político del siglo XIX Cassius Marcellus Clay (1810–1903).
Su padre pintaba vallas publicitarias y letreros, y su madre, Odessa Grady Clay, era una empleada del hogar. Aunque Cassius Sr. era metodista, permitió a su mujer educar a Cassius y a su hermano Rudolph "Rudy" Clay (más tarde llamado Rahman Ali) como bautistas.
Es descendiente de esclavos estadounidenses anteriores a la guerra de secesión en el Sur de Estados Unidos, y lo es predominantemente de descendientes afro-americanos con escasa ascendencia inglesa o irlandesa.
Fue iniciado en el mundo del boxeo por el oficial de policía de Louisville y entrenador de boxeo Joe E. Martin, quien se había encontrado con el joven de 12 años al denunciar el robo de su bicicleta. Sin embargo, sin el conocimiento de Martin, empezó a entrenar también con Fred Stoner, un entrenador afroamericano que trabajaba en el centro comunitario local. De esta forma, podía ganar dólares a la semana en el Tomorrow's Champions, un programa semanal local de televisión que Martin presentaba, mientras se beneficiaba de los entrenamientos del más experimentado Stoner, quien continuó trabajando con Clay a lo largo de toda su carrera como aficionado.
Bajo la guía de Stoner, Cassius Clay ganó seis Golden Gloves en Kentucky, dos títulos nacionales Golden Gloves, un título nacional de la Amateur Athletic Union y la medalla de oro de los Pesos semipesados en los Juegos Olímpicos de 1960 en Roma. La marca de Clay como aficionado fue de 100 victorias y solo cinco derrotas.
Afirmó en su autobiografía de 1975 que arrojó su medalla de oro al río Ohio después de que se negasen a servirle en un restaurante exclusivo para blancos y haberse peleado con un grupo de estos.
Durante un intermedio de un partido de baloncesto en los Juegos Olímpicos de Atlanta 1996 (en los que llevó como último deportista la antorcha olímpica) se le regaló una nueva medalla para sustituir la perdida.
Tras su triunfo olímpico, Clay regresó a Louisville para comenzar su carrera profesional bajo la tutela de Angelo Dundee. Allí, el 29 de octubre de 1960, ganó por puntos su primer combate profesional en seis asaltos a Tunney Hunsaker, que era jefe de policía de Fayetteville, West Virginia.
Pronto se volvió famoso por su estilo poco ortodoxo, sus resultados espectaculares y su constante autopromoción. Muchas veces recitaba poemas compuestos por él mismo en los que mencionaba en qué asalto noquearía a su oponente. Por otro lado, eran reconocidas sus alabanzas a sí mismo, con frases como "soy el más grande" o "soy joven, hermoso, rápido y nadie me puede vencer".
Entre 1960 y 1963, el joven pugilista alcanzó una marca de 19-0, incluyendo 15 nocauts. Derrotó a boxeadores de la talla de Tony Esperti, Jim Robinson, Donnie Fleeman, Duke Sabedong, Alonzo Johnson, George Logan, Willi Besmanoff y Lamar Clark (que había ganado sus 40 peleas anteriores por nocaut). Como nota anecdótica, Cassius Clay aparece en el film Réquiem por un campeón (1962) peleando un 7º asalto con Anthony Quinn a quien vence y le desencadena el drama de un boxeador acabado.
Entre las victorias más resonantes de Muhammad en esta época, deben resaltarse las disputadas con Sonny Banks (que logró tirar a la lona a Cassius durante la pelea), Alejandro Lavorante, y Archie Moore (una leyenda del boxeo que tenía en su haber 200 victorias).Cassius se transformó en el aspirante número uno por el título que en aquel entonces ostentaba Sonny Liston.
Cassius consiguió la victoria en este combate con su técnica peculiar que el mismo había definido como "vuelo como una mariposa y pico como una abeja" la cual se basaba en moverse alrededor del rival e ir golpeándole constantemente de forma que el rival no puede pensar en casi ningún momento del combate, un año después Cassius Clay (ya llamado Muhammad Ali por su conversión a los musulmanes negros) dio la revancha con el título del mundo en juego a Sonny Liston pero éste no pudo hacer nada y fue derrotado en el primer asalto con uno de los KO más bonitos de la historia del boxeo, el golpe con el que lo noqueó fue conocido como la mano fantasma.
Defendió su corona de campeón del mundo de los pesos pesados en diversas ocasiones hasta que por rechazar incorporarse al ejército estadounidense, apelando a sus creencias religiosas y a su oposición a la Guerra de Vietnam, fue arrestado y declarado culpable de evasión del servicio militar, despojado de su título de boxeo y suspendida su licencia de boxeador. No fue encarcelado, pero no volvió a pelear en casi cuatro años mientras su apelación llegaba al Tribunal Supremo, donde fue finalmente admitida.
Su primera derrota se produjo al tratar de reconquistar el cinturón de los pesados ante Joe Frazier, derrota que fue por puntos en 15 asaltos. No tardaría en tener otra oportunidad y lo derrotaría de manera discutida en un segundo combate, donde fue mucho mejor preparado. Lograría en 1974 la victoria legendaria de Kinshasa, Zaire, ante el George Foreman que venia de vencer a Frazier en el 3er asalto; los medios de comunicación, la afición y los grandes conocedores de boxeo pronosticaban el fin de Ali, y solo creían en él sus fans, haciendo famosa la frase Ali Bomayé.
Esta pelea significa el inicio grande de Don King como megapromotor en el mundo del boxeo. Esta pelea no sólo encumbró a Alí que lo llevó a ser un gran activista social a nivel mundial con una prédica sobre los derechos de los negros y minorías en general, marcando el orgullo de ser negro y la necesidad de evitar guerras entre ellos, evitar también las drogas y los vicios.
Anunció su retirada del boxeo, aunque volvió en el año 1980 para disputar el título mundial ante Larry Holmes, con el que perdió antes del límite, y un combate que perdió a los puntos con Trevor Berbick, en 1981. Tras estos combates, ponía fin a su carrera en el boxeo profesional de forma definitiva. Su marca al final de su carrera fue de 61 combates disputados con 56 victorias (37 por KO) y 5 derrotas.
Tras retirarse en 1981 empezó poco a poco a desarrollársele la enfermedad de Parkinson, que iría deteriorando su salud. Es en esta fragilidad cada vez mayor cuando ha demostrado ser más fuerte, no dejando que la enfermedad dominara su ánimo, luchando contra ella. Es un ejemplo para muchas personas víctimas de enfermedades degenerativas. Fue el encargado de encender el pebetero en los Juegos Olímpicos de Atlanta 1996.
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