Fue líder del grupo Almendra, considerada como una de las bandas fundadoras del rock nacional argentino, así como de Pescado Rabioso, Invisible, Spinetta Jade y Spinetta y los Socios del Desierto. En sus letras hay influencia de escritores, poetas, artistas y pensadores como Rimbaud, Van Gogh, Jung, Freud, Niestzsche, Foucault, Deleuze, Castaneda y Artaud.
En 2005 obtuvo el Premio Konex de Platino como el más destacado Solista Masculino de Rock de la década en la Argentina, mismo premio que ganó en 1995 como Cantante Masculino de Rock y 1985 como Autor/Compositor de Rock. En 2009, ganó el Gardel de Oro, el premio musical más importante de ese país. Su álbum Artaud, fue considerado por la revista Rolling Stone como el mejor de la historia del rock argentino.1 Además, otros ocho de sus álbumes fueron incluidos también en la lista de los 100 mejores (Almendra I, Pescado 2, Kamikaze, El jardín de los presentes, Almendra II, La la la con Páez, Invisible y Bajo Belgrano).
Su canción «Muchacha (ojos de papel)» fue considerada en 2002 por la revista Rolling Stone y la cadena MTV como la segunda mejor canción de todos los tiempos del rock argentino y la 28.ª del rock hispanoamericano, por el sitio Rock en las Américas.
En 2009 festejó sus 40 años de trayectoria con un mega recital bajo el título de Spinetta y las Bandas Eternas, que duró cinco horas y media y que convocó a 40 mil personas en el estadio de Vélez Sarsfield, en el que el músico reunió a todas las bandas de su carrera y a los principales músicos de rock de la Argentina. Dicho recital fue considerado el recital de la década.
Falleció el 8 de febrero de 2012 a causa de un cáncer de pulmón diagnosticado en julio de 2011. Según fuentes del círculo íntimo de la familia, Spinetta murió en su casa, rodeado de sus cuatro hijos, quienes días después, publicaron en Twitter: "Este es el lugar, los que quieran traerle una flor y despedirse de nuestro papá, lo pueden hacer al lado del Paseo de la Memoria, acá en la Costanera... Paz". El mensaje estaba acompañado por una foto del lugar y llevaba la firma de los cuatro hijos, quienes arrojaron allí sus cenizas el 15 de febrero.
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